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La enfermedad de Parkinson: Tratamiento farmacológico

Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson.

En la actualidad, la enfermedad de Parkinson no posee un tratamiento curativo. Su tratamiento es básicamente sintomático mediante la terapia de reemplazo dopaminérgico.

Desde hace más de cuatro décadas la levodopa ha demostrado ser el fármaco antiparkinsoniano más potente y eficaz en el control de los síntomas motores de la enfermedad. La levodopa es un precursor de la dopamina (sustancia que desparece en el cerebro del paciente parkinsoniano) que atraviesa la barrera hematoencefálica (barrera natural que protege al cerebro), a diferencia de la dopamina, que no lo hace. La levodopa se comercializa asociada a inhibidores de su metabolismo periférico (levodopa asociada a carbidopa o benserazida) y/o central (levodopa+carbidopa asociada a entacapona). Con estas asociaciones conseguimos optimizar la cantidad real de levodopa que alcanza la circulación cerebral.

La levodopa produce una rápida mejoría inicial de los signos y síntomas de al enfermedad de Parkinson. En general, es bien tolerada y su efectividad persiste durante todo el curso de la enfermedad. Se ha demostrado que la levodopa prolonga la esperanza de vida de los pacientes pero no es capaz de detener la evolución de la enfermedad. Además algunos síntomas parkinsonianos (disartria, bloqueo de la marcha, inestabilidad postural, disfunción neurovegetativa y la demencia) que suelen aparecer y agravarse con la progresión de la enfermedad, mejoran poco o nada con levodopa.

Aun cuando la levodopa es considerada como el fármaco más potente y eficaz para el control de los síntomas motores de la enfermedad, se recomienda utilizar la dosis mínima necesaria para conseguir un efecto beneficioso para el paciente y, de este modo, retrasar el mayor tiempo posible la aparición de complicaciones derivadas de la levodoterapia excesiva y/o crónica, influenciadas también por la duración de la enfermedad.

Entre las complicaciones motoras destacamos por un lado las fluctuaciones motoras, que en su forma más simple se manifiestan por un acortamiento de la duración del efecto sintomático de cada dosis de levodopa (deterioro fin de dosis) y, por otro, la aparición de movimientos involuntarios (discinesias) que en ocasiones pueden llegar a ser tanto o más invalidantes que los síntomas motores de la propia enfermedad. Apuntamos igualmente las complicaciones psiquiátricas derivadas del tratamiento con levodopa y la duración de la enfermedad. Entre ellas destacamos: sueños vividos y pesadillas, trastornos del sueño REM, alucinaciones visuales, manía, hipersexualidad y psicosis paranoide, entre otros.

Además de los efectos secundarios centrales (fluctuaciones motoras, discinesias, alteraciones psiquiátricas), la levodopa posee efectos secundarios periféricos (náuseas, vómitos, hipotensión postural) habitualmente de fácil manejo.

Existe otro grupo de fármacos, llamados inhibidores de la monoaminooxidasa, que también incrementan los niveles de dopamina central (a nivel cerebral). Nos referimos a la selegilina y rasigilina. En este sentido, la rasigilina además de mejorar sintomáticamente, puede disminuir las complicaciones motoras derivadas de la progresión de la enfermedad y, al parecer, también posee un posible efecto neuroprotector.

Mientras que la selegilina  posee un efecto sintomático modesto en la enfermedad de Parkinson en estadio inicial, la rasigilina ha demostrado ser eficaz en monoterapia o en terapia combinada para mejorar los síntomas motores de la enfermedad tanto en fases iniciales como en avanzadas. Además, como hemos apuntado anteriormente, también puede disminuir las fluctuaciones motoras.

Disponemos también de otro gran grupo fármacos, llamados agonistas dopaminérgicos, que comparten la capacidad de estimular directamente los receptores dopaminérgicos sin la necesidad de su transformación metabólica, almacenamiento o de transporte activo a través de la barrera hematoencefálica. Este grupo de fármacos pueden ser derivados ergolínicos (bromocriptina, pergolida, lisurida y cabergolina) y otros no (pramipexol, ropinirol, rotigotina, apomorfina).

Los agonistas dopaminérgicos pueden ser eficaces en cualquier fase de la enfermedad y su eficacia es independiente de la pérdida progresiva de las terminaciones nigroestriatales (sustrato neuropatológico principal de la enfermedad de Parkinson), lo que supondría una ventaja sobre la levodopa. Su efecto sintomático deriva de la potenciación del estímulo dopaminérgico de la levodopa. Todos ellos poseen efectos secundarios similares, pudiendo causar efectos gastrointestinales (náuseas, vómitos), cardiovasculares (hipotensión, alteraciones valvulares) y neuropsiquiátricos.

Por último nos referiremos a otros fármacos (anticolinérgicos y amantadina) de menor potencia farmacológica en el control sintomático de la enfermedad de Parkinson. Los anticolinérgicos fueron los primeros fármacos utilizados en la enfermedad de Parkinson. Aun siendo clínicamente útiles, sobretodo para el control del temblor, el balance beneficio/efectos secundarios es, por lo general, desfavorable. Son bien conocidos los efectos secundarios anticolinérgicos, entre los que se incluyen: sequedad de boca, visión borrosa (dilatación pupilar), retención urinaria, pérdida de memoria, alucinaciones y confusión. Así pues, en la actualidad, los anticolinérgicos se consideran marginales en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y su uso se relega a pacientes jóvenes, con temblor como síntoma cardinal, en los que la levodopa y los agonistas dopaminérgicos han resultado ineficaces.

La amantadina, sal de una amina primaria de carbono 10, se comporta como un agonista dopaminérgico indirecto y suave, aumentando la liberación de dopamina almacenada a nivel cerebral. Sobre el uso de este fármaco se ha descrito una mejoría sintomática de las discinesias y de las fluctuaciones motoras. Además se ha sugerido que también posea un efecto neuroprotector.

Preguntas habituales en el manejo terapéutico de la enfermedad de Parkinson.

El arsenal terapéutico disponible para la enfermedad de Parkinson es amplio, sin embargo el manejo de estos fármacos, en ocasiones, no resulta sencillo. Tras el diagnóstico de la enfermedad y durante su evolución, no es infrecuente que se planteen, tanto para el paciente como para el terapeuta, cuestiones como las que siguen.

¿Qué hacer ante el diagnóstico inicial de la enfermedad cuando ésta no supone limitación funcional o discapacidad?

En este estadio inicial suele ser suficiente explicarle al paciente que se va adoptar una actitud expectante ya que, como hemos visto anteriormente, los tratamientos sintomáticos más efectivos (levodopa y agonistas dopaminérgicos) inducen efectos secundarios. No obstante, se recomienda iniciar tratamiento neuroprotector, habitualmente con rasigilina.

¿Cuándo iniciaremos el tratamiento sintomático?

Con la progresión de la enfermedad, se empiezan a afectar las actividades de la vida diaria (domésticas, laborales, intelectuales, etc.) por lo que tras una decisión conjunta, médico y paciente, se debe plantear el inicio del tratamiento sintomático.

Para ello mantendremos la rasigilina y, teniendo en cuenta la situación y la tolerancia personal del paciente, podremos añadir un agonista dopaminérgico o levodopa. En general, se suele optar en primer lugar por un agonista dopaminérgico y, en el momento en que se reduzca su eficacia, sustituirlo por otro. Añadiremos levodopa cuando, aun con agonistas dopaminérgicos, el paciente presente una incapacidad funcional que limite su actividad habitual o si se precisa una respuesta terapéutica rápida, como puede ocurrir en pacientes en los que los síntomas de la enfermedad supongan un hándicap para conservar su puesto de trabajo. En estos casos, incluso, se puede optar por la levodopa como opción terapéutica de inicio.

¿Qué hacer cuando la respuesta al tratamiento es inadecuada?

Por lo general, la respuesta a la levodopa se considera un dato importante para apoyar el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson. Así pues ante una pobre o nula repuesta a dosis terapéuticas de levodopa, se debe plantear el diagnóstico diferencial con otros parkinsonismos degenerativos. En estos casos, no es infrecuente que el paciente presente otros signos y síntomas atípicos para la enfermedad de Parkinson, apoyando el diagnóstico diferencial.

Por último, no olvidaremos que los pacientes con enfermedad de Parkinson, además de sus síntomas cardinales motores, pueden desarrollar otros síntomas no motores (afectivos, cognitivos, conductuales, alteraciones digestivas, urinarias, sexuales, etc) cuyo manejo terapéutico requerirá del uso de fármacos específicos para cada caso.

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Enfermedad de Parkinson: Síntomas Neuropsicológicos.

Síntomas cognitivos:

En la enfermedad de Parkinson (EP) existen pacientes con déficit cognitivos aislados y múltiples, tanto en los casos iniciales como en los desarrollados. El rendimiento cognitivo forma un abanico que  se extiende desde la normalidad hasta grados avanzados de demencia.

En la EP, el 20-60% de los pacientes acaba padeciendo una demencia clínicamente definida. La mayoría de los pacientes presentan un déficit ejecutivo aislado o en combinación con otras alteraciones  cognitivas, como déficit de memoria o de la atención selectiva. En general, la alteración de las funciones ejecutivas se señala como la disfunción cognitiva más característica.

El desarrollo de demencia tiene una repercusión significativa en la evolución natural de la EP y se ha demostrado que se asocia a una progresión más rápida de la discapacidad, un aumento de presencia de patología psiquiátrica y un aumento del riesgo de internamiento en centros de cuidados.

Se objetivan a través de diferentes pruebas neuropsicológicas en la EP una serie de déficits de diferentes funciones mentales básicas (memoria, atención, percepción, agilidad mental, planificación de estrategias, etc), de diferente presentación por intensidad y globalidad en cada paciente, pero casi siempre presentes. Pueden ser detectados tales síntomas cognitivos deficitarios, de forma muy leve, desde el principio del diagnóstico del cuadro en pacientes aun no tratados médicamente.

Aunque sin mostrar una relación totalmente directa, los problemas cognitivos suelen ir en paralelo con la progresión y gravedad de la enfermedad. Cuando aparecen muy tempranamente, es un mal índice pronóstico para el curso del mal, o que realmente no se trata de una genuina EP sino de una enfermedad afín, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, atrofia córtico-basal, y otros parkinsonismos atípicos.

Sintomas comunes:

La alteración cognitiva leve en pacientes con EP significa un riesgo elevado de demencia en el curso de la enfermedad. Los factores de riesgo neuropsicológicos de aparición de demencia que se han descrito son:

  1. la intensidad del declive cognitivo,
  2. el déficit frontal o ejecutivo y
  3. las alteraciones visoespaciales.

Otros factores de riesgo incluyen la edad avanzada, la duración de la enfermedad, el sexo masculino y el síndrome rigido-acinético con alteraciones de la marcha prominentes.

El aspecto clínico habitual de la demencia asociada a la EP se caracteriza por un síndrome disejecutivo predominante, con alteraciones de la memoria y ausencia de afasia, apraxias y agnosias relevantes, lo que la  distingue de la enfermedad de Alzheimer.

Además, la atención también está alterada y el déficit visuoespacial puede ser más pronunciado que en la enfermedad de Alzheimer. También son más frecuentes las alucinaciones visuales.

Sin embargo, el lenguaje (salvo la fluidez verbal) y las praxias están menos alteradas.

Las funciones cognitivas que se alteran fundamentalmente en la EP son:

Alteraciones de la atención

La atención elemental está conservada en los pacientes con EP sin demencia, pero diversas tareas que requieren un mantenimiento voluntario o la resistencia a la interferencia están disminuidas. Está claramente alterada en la demencia asociada a la EP o en la demencia por cuerpos de Lewy.

Se observa además un  moderado enlentecimiento en el procesamiento de la información.

Alteración de las funciones ejecutivas

El déficit de función ejecutiva suele ser uno de los signos más precoces y característicos de la EP. Para que estas funciones se puedan realizar, es necesario que tanto la corteza prefrontal como sus conexiones con los ganglios basales estén indemnes.

Las pruebas más específicas para su evaluación son el Wisconsin Card Sorting Test, el Trail-Making Test, el test de Stroop, la figura compleja de Rey, la torre de Londres, la torre de Hanoi y la batería de evolución frontal.

Entre las funciones ejecutivas que podemos encontrar alteradas en estos pacientes están: planificación y definición de objetivos, secuenciación de pasos para lograrlos, puesta del plan en acción, supervisión del proceso (autoevaluación), toma de decisiones para modificar los planes, abstracción y razonamiento, etc. La EP muestra también escasa flexibilidad mental y gran rigidez cognitiva, le cuesta cambiar de estrategias rápidamente, tiende a la perseveración de ideas (patrón tipo obsesivo), no le es nada fácil manejar dos problemas a la vez, escasa creatividad, entre otros problemas ejecutivos. Estos déficit se asocian con el desarrollo de demencia.

Alteraciones de la memoria

Se produce un deterioro moderado. Existe un déficit de evocación con almacenamiento relativamente conservado. La memoria visual es la que está más frecuentemente disminuida y la memoria a largo plazo no se altera.

Trastornos visoespaciales

Se trata de un déficit frecuentemente encontrado en los pacientes con EP. Existen dificultades de manera que no perciben bien las distancias, la posición relativa entre varios objetos, la visión en tres dimensiones, la claridad de las imágenes, incluso parece que hay mayor perseveración de las percepciones visuales de lo debido (no se “borra” rápidamente la memoria sensorial visual, y pueden interferir unas sensaciones visuales anteriores con otras nuevas). Además, el enfermo de EP muestra dificultades para atender a canales “multisensoriales” a la vez (ej, ver y oir simultáneamente), interfiriéndose poderosamente estos canales, anulándose mutuamente o creando confusión, así como en la ejecución de operaciones mentales que implican conceptos espaciales. Se asocia a una progresión del déficit cognitivo y alteraciones de la marcha.

Alteraciones del lenguaje

Se describen déficit moderados en tareas de denominación, pero no la presencia de trastornos graves de la comprensión ni anormalidades parafásicas características de las demencias corticales.

La mayoría de los enfermos parkinsonianos sufre una disartria hipocinética. La fluidez verbal está afectada y existe un enlentecimiento en el proceso de generación del lenguaje.

También se han descrito déficit de lectura y escritura relacionados con las incapacidades motoras. En muchos pacientes aparece una alteración de la escritura, también hipocinética, con presencia de micrografía.

Apraxia

Pueden tener un rendimiento de las praxias peor que los sujetos control, siendo atribuido por la mayoría de los autores a disfunción frontal.

Bibliografia:

Aarsland D, Zaccai J, Brayne C. A systematic review of  prevalence studies of dementia in Parkinson’s disease. Mov  Disord 2005; 20: 1255-63

Rodriguez del Alamo, A. De Bebito, F. Donate, S. Neuropsicologia de la enfermedad de parkinson. Psiquiatría. Com

B. Frades-Payo , M.J. Forjaz ,  P. Martínez-Martín. Situación actual del conocimiento sobre calidad de vida en la enfermedad de Parkinson: I. Instrumentos, estudios comparativos y tratamientos. Rev. Neurol. 2009; 49 (11): 594-598.

Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D, Hugdahl K. Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: progression to dementia. Mov Disord 2006; 21: 1343-9

Rodríguez-Constenla I, Cabo-López I, Bellas-Lamas P, Cebrián E. Trastornos cognitivos  y neuropsiquiátricos en la enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 2010; 50 (Supl 2): S33-9.

Guia clínica de Enfermed de Parkinson, MINISTERIO DE SALUD SANTIAGO: Minsal, 2010.

http://www.fisterra.com/guias-clinicas/enfermedad-parkinson/

http://www.fedesparkinson.org/newsfep/news/20100401/libro_del_%20mes.pdf

https://www.obrasocialcajamadrid.es/Ficheros/CMA/ficheros/OSMayores_ParkinsonDiaDia.PDF

La enfermedad de Parkinson: introducción.

¿Qué es?

La Enfermedad de Parkinson (EP) fue descrita por primera vez en el año 1817 por el medico inglés James Parkinson. Se trata de una enfermedad que afecta al sistema nervioso en el área encargada de coordinar la actividad, el tono muscular y los movimientos. Esta alteración neurodegenerativa es de causa desconocida y de curso crónico, progresivo e irreversible.

Es la segunda  enfermedad neurodegenerativa más frecuente tras la enfermedad de Alzehimer (EA).

La EP se manifiesta cuando unas células en el área del cerebro, denominada “sustancia negra”, comienzan a funcionar mal y mueren. Estas células son las responsables de producir una sustancia llamada “dopamina”. La dopamina es un neurotransmisor, o mensajero químico, que envía información a las zonas del cerebro que controlan el movimiento y la coordinación. En los pacientes de EP, las células productoras de dopamina comienzan a morir, lo que provoca la reducción del neurotransmisor.

Los mensajes del cerebro que indican al cuerpo cómo y cuándo debe moverse son transmitidos anómalamente. Como resultado, el afectado es incapaz de controlar sus movimientos. Para la mayoría, este proceso lleva a los síntomas motores de la EP: temblor, rigidez y lentitud de movimiento. En algunos casos avanzados, la enfermedad se extiende más allá del sistema motor dopaminérgico provocando síntomas emocionales y cognitivos.

Las causas de la aparición de la EP son desconocidas y pueden diferir de una persona a otra. Algunos pacientes parecen tener un daño genético que permite el desarrollo del Parkinson, otros pueden estar expuestos a lesiones o a ciertas toxinas del medio ambiente. Muchos expertos creen que la comunidad científica llegará a desarrollar tratamientos para detener o revertir la enfermedad.

La gravedad de la EP se establece generalmente mediante la escala de Hoen y Yahr que diferencia cinco estadios:

Estadío I Enfermedad unilateral
Estadío II Enfermedad bilateral, sin alteración del equilibrio
Estadío III Enfermedad bilateral leve a moderada con inestabilidad postural; físicamente independiente
Estadío IV Incapacidad grave, aún capaz de caminar o permanecer de pie sin ayuda
Estadío V Permanece en silla de rueda o encamado si no tiene ayuda

La enfermedad de Parkinson es otra de las enfermedades neurológicas más discapacitantes. Los pacientes presentan temblor y grandes dificultades para moverse: desde caminar hasta vestirse o girar en la cama. No todos los pacientes presentan en mismo grado de afectación, de forma que sólo un porcentaje de los mismos se encuentran en situación de dependencia importante.

Se calcula que en España existe una prevalencia de  199,13/100.000. Las asociaciones de pacientes, ofrecen estimaciones que calculan en alrededor de 100.000 el número de pacientes afectados.

La enfermedad de Parkinson se inicia generalmente en las personas entre los 50 y 60 años, aunque se puede presentar en personas de menor edad (un 5-10% de los pacientes tienen menos de 40 años); es crónica y progresiva, causando una pérdida paulatina de la capacidad física y mental, hasta llegar a la discapacidad total.

Es un hecho reconocido por diversos investigadores que la incidencia de deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Parkinson, es superior a lo esperado, existiendo muchas discrepancias respecto a los datos estadísticos. Así, los porcentajes referidos van desde un 10,9% hasta un 40%, dependiendo en general de los criterios utilizados para la definición de demencia.

En concreto, en el DSM-IV se manejan cifras que sugieren que la demencia se presenta en aproximadamente el 20-60% de los sujetos con enfermedad de Parkinson, siendo más frecuente en personas mayores o en las que presentan una enfermedad más grave o avanzada, y todos los pacientes con EP presentan disfunción cognitiva leve con la evolución de la enfermedad.

Descripción de la enfermedad:

La Enfermedad de Parkinson es un proceso neurodegenerativo progresivo. La lesión fundamental de la EP recae en la parte compacta de la sustancia negra (SN), que forma parte de los ganglios basales (GB). La causa es desconocida, aunque probablemente es multifactorial, siendo los principales factores etiológicos de naturaleza genética y ambiental.

La EP produce una desaparición progresiva de las neuronas dopaminérgicas del sistema nigroestriado, con despigmentación y consecuente gliosis, mientras que en las neuronas supervivientes se ven los cuerpos de Lewy (CL). La degeneración axonal de las células nígricas en el estriado explica la disminución de la Dopamina (DA) en el estriado y la alteración en la transmisión dopaminérgica. Los GB tienen como función el mantenimiento de la postura del cuerpo y de las extremidades, la producción de movimientos espontáneos (como parpadeo) y automáticos, que acompañan a un acto motor voluntario (como el balanceo de brazos al andar). Mientras más tardía es la aparición de la enfermedad, más benigno será el curso evolutivo de la misma.
 

Manifestaciones clínicas:

Presencia de bradicinesia y al menos uno de los siguientes síntomas o signos:

Rigidez muscular

Temblor de reposo

Inestabilidad postural

La Bradicinesia se ha definido como una lentitud en el inicio, realización o finalización del movimiento voluntario, que es especialmente notoria en movimientos repetitivos o alternantes de las extremidades, en que hay una progresiva reducción de la velocidad y amplitud.

La bradicinesia se evidencia en las tareas motoras que requieren mayor destreza y movimientos secuenciales, acentuándose cuando se realiza otro movimiento

concomitante. En la actividad diaria la bradicinesia es evidente en múltiples aspectos, en el enlentecimiento y pequeños pasos de la marcha, disminución o ausencia de braceo, dificultad para abotonarse, se empequeñece la letra en forma progresiva, etc.

 Rigidez: La resistencia que opone un segmento corporal a la movilización pasiva se denomina rigidez. En la EP puede presentarse en forma de rueda dentada, en que hay breves episodios de oposición alternados con episodios de relajación, o por una resistencia más constante donde la intensidad de la resistencia se mantiene constante en todo el rango del movimiento, tanto en flexión como en extensión y no cambia al variar la velocidad, con la que se moviliza el segmento a diferencia de la espasticidad. Puede llegar a ser tan extrema que no permita la movilización completa en el rango articular.

 Temblor: El temblor característico de EP es de reposo, se detecta cuando los músculos involucrados no están activados voluntariamente y disminuye se mantienen ciertas posturas o al realizar un movimiento. Frecuentemente compromete distalmente las extremidades superiores con un movimiento de oposición alternante del pulgar y el índice, dando la clásica apariencia de cuenta monedas. Al continuar la evolución se hace bilateral y en etapas más avanzadas puede comprometer la cara, labios y mandíbula. Suele aumentar con la distracción al o al hacerlo realizar alguna tarea que requiera concentración, desaparece durante el sueño y empeora con la ansiedad.

La ausencia de temblor no descarta el diagnóstico de EP.

 Alteración de los reflejos posturales: Este es uno de los síntomas más discapacitantes en la EP, predispone a caídas y es causa habitual de la pérdida de la de autonomía de los afectados.

Existe una serie de síntomas secundarios, que aunque no afectan a todos los enfermos provocan trastornos importantes, ya que empeoran los síntomas principales y agravan las condiciones físicas y psicológicas del paciente:

Problemas urinarios: Las deficiencias del sistema nervioso que regula la actividad muscular, provocan que algunos enfermos sufran incontinencia o tengan dificultades para orinar.

Estreñimiento: La lentitud progresiva de los músculos intestinales y abdominales es la principal causa del estreñimiento, aunque también influyen la dieta o la escasa actividad física, además de los medicamentos en uso por la enfermedad.

Trastornos del sueño: La somnolencia y las pesadillas son características en esta enfermedad y generalmente están asociadas a los fármacos.

Existe una disminución del olfato en el 70% de los pacientes. La visión también se afecta, incluyendo la percepción de los colores. Se puede experimentar cambios en las sensaciones térmicas, llamaradas de calor, sudoración excesiva, calambres y sensaciones urentes en las piernas.

La depresión puede aparecer con la evolución de la enfermedad.

Más tardíamente, a veces de forma precoz en los pacientes que no reciben tratamiento, se desarrollan las alteraciones del pensamiento, la memoria, el lenguaje y la capacidad de solucionar problemas. En casi el 30% de los pacientes la evolución es hacia la demencia, más frecuente en los más ancianos con depresión mayor.

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